《柳叶刀》子刊深度：糖尿病“控糖理念”要转变！3大指标、2项新技术、4类新疗法值得关注

▎药明康德内容团队编辑

糖化血红蛋白（HbA1c）是评估长期血糖控制水平的主要指标之一，可反映近2~3个月的血糖平均水平和血糖代谢的总体情况。

然而，随着糖尿病诊疗技术的进步和疾病管理观念的演变，血糖控制的标准已悄然发生变化。近期，一项发表在《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）的综述文章指出：仅用HbA1c不足以全面评估糖尿病患者的血糖控制。

该综述强调了血糖控制的新理念：不仅要控制HbA1c和空腹血糖，还要注意餐后血糖、血糖波动（变异性）和血糖维持在正常目标范围内的时间（TIR）。此外，综述文章还对血糖控制新技术和新药物疗法进行了详细概述。

截图来源：The Lancet Diabetes& Endocrinology

关注三大指标，并预防低血糖

1.  餐后血糖

目前，许多现有指南建议，要将控制餐后血糖作为糖尿病管理的有效策略，常规建议是，以餐后2小时的血糖作为餐后血糖的标准，该方法采用的数据来自于口服葡萄糖耐量试验（OGTT）诊断糖尿病的相关研究。餐后2小时血糖值与视网膜病变风险有关。

然而，也有证据表明，在OGTT中餐后1小时的血糖值比餐后2小时的血糖值预测糖尿病的发展或诊断准确性更高，而且它是心血管疾病的独立危险因素。值得一提的是，OGTT中的血糖浓度，与标准饮食和家庭血糖监测中观察到的糖耐量受损，或糖尿病患者的血糖浓度相关。

糖尿病领域主要学术机构所推荐的餐后1-2小时血糖目标值略有差异：

• 美国糖尿病学会：<10mmol/L（180mg/dL），

• 美国临床内分泌医师协会（AACE）：<7.8mmol/L（140mg/dL），

• 国际糖尿病联合会（IDF）：<9mmol/L（160mg/dL）。

2.  血糖波动（变异性）

越来越多的证据支持，血糖变异性成为糖尿病并发症，特别是心血管并发症的独立风险因素。通常，血糖变异性通过在给定时间间隔内，测量血糖或血糖稳态的其他相关参数的波动来定义。

综述中介绍了两大类测量方法：

（1）短期血糖变异性，包括日内血糖波动和日间血糖波动；

（2）长期血糖变异性，通过HbA1c或空腹血糖(或两者)，在较长一段时间内连续测定。

在长期研究中使用短期血糖变异性可能相当困难，因为其数值在较短时间内获得，而并发症疾病进展所需时间较长。尽管存在局限性，2017年糖尿病先进技术与治疗大会（ATTD）上关于使用连续血糖监测的国际共识，提出了33%-36%的变异系数临界值，来区分稳定和不稳定的短期血糖变异性控制情况。

▲糖尿病血糖管理指标的历史里程碑（1975-2021）（图片来源：参考资料[1]）

3.  目标范围内时间（TIR）

目标范围内时间是一种直观的指标，表示血糖浓度降至预期目标范围（通常为3.9-10.0 mmol/L[妊娠期3.5-7.8 mmol/L]）的时间比例。健康个体的正常血糖范围通常在3.9mmol/L和7.8 mmol/L之间。

除了妊娠期，大多数1型糖尿病患者一天中大部分时间的血糖浓度难以控制在3.9-7.8 mmol/L范围内。因此，除了对照健康个体的血糖范围，TIR上限和下限的选择还有其他考量：上限（10.0 mmol/L）反映了糖尿病患者餐后血糖峰值的推荐上限，下限（3.9 mmol/L）与低血糖阈值密切相关。

同时还需关注低血糖

在糖尿病患者的日常生活中，实现良好的血糖控制并避免低血糖风险，是主要的挑战。低血糖与心血管事件、脑损伤和视网膜病变恶化的风险增加具有相关性。此外，低血糖被认为是动脉粥样硬化的危险因素。

血糖波动（变异性）伴随着低血糖风险的增加。有证据表明，低血糖（通常是医源性）恢复后的高血糖会导致内皮功能恶化、氧化应激反应和炎症，无论在健康个体还是1型糖尿病患者中都是如此；但当从低血糖恢复到血糖正常时，则未观察到这一现象。

血糖变异性的潜在遗留效应

既往研究已证实，早期正常血糖若能得到良好控制，则能长期获益；而糖尿病患者的早期高血糖若不能得到及时有效的控制，即使后期采取措施控制良好，仍易发生糖尿病慢性并发症。这种现象被称为“遗留效应”，也叫做“代谢记忆”。

糖尿病控制与并发症试验（DCCT）的长期随访研究首次证实了高血糖“遗留效应”的存在。其结果显示了严格控制血糖对1型糖尿病患者预防和减少其并发症的重要性。DCCT研究结束后，尽管这些患者的血糖控制没有当初那么严格，上述益处仍然得以持续。

同时，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）在2型糖尿病人群中也发现了类似结果，早期强化控制血糖能带来长达10年的持久获益，包括微血管事件减少24%，心梗风险降低15%，总死亡风险降低13%。

然而，在具有类似设计的糖尿病试验中观察到，对于长期糖尿病和既往大血管疾病患者，“遗留效应”的证据并不明显。

如上所述，即使在控制或调整了HbA1c和其他危险因素后，每种血糖指标变化对糖尿病并发症的发展都有特定程度的预后价值。然而，这些措施是否能独立预测并发症的发展还有待研究。

图片来源：123RF

重视应用：控制血糖的新技术

综述提到，需进行高频率的血糖检测，以评估血糖控制的各个方面。在日常生活中，做好血糖的自我控制，规律且规范地定期检测血糖，对糖尿病的管理大有帮助。

连续血糖监测和间歇性扫描血糖监测的出现，不仅帮助临床医生和糖尿病患者克服了HbA1c的局限性，也帮他们克服了自我血糖监测的局限性。

• 对1型糖尿病和2型糖尿病人群的研究表明，间歇性扫描连续血糖监测可以改善血糖控制。更高的扫描频率与HbA1c更大幅度的降低相关，但也与其他指标显著改善有关，如低血糖时间、高血糖时间和范围内时间。

• 10-14天的连续血糖监测数据为3个月的连续血糖监测指标提供了良好的估计。如果有70%的连续血糖监测数据，就可以用来估计HbA1c。

• 实时的连续血糖监测数据可以指导个人了解他们的血糖浓度如何随着不同的饮食和运动类型而波动。

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除了提供平均血糖浓度外，连续血糖监测曲线还提供了关于血糖波动模式的更多详细信息，以及自我血糖监测时患者经常忽略、具有潜在危险的高或低血糖浓度。

一项荟萃分析证实了连续血糖监测在改善血糖控制方面的关键作用。分析显示，连续的血糖监测降低了HbA1c浓度和低血糖的时间。一项随机对照试验表明，实时连续血糖监测对仅接受基础胰岛素治疗的2型糖尿病患者也有效。对1型糖尿病或2型糖尿病患者进行的队列分析表明，连续血糖监测对改善代谢控制和减少急性并发症，具有显著的临床获益。

新疗法：靶向血糖不稳定性的药物

尽管目前血糖的疗效评估以降低 HbA1c 为主要标准，这种单一方法已然发生了变化：

• 已开发出超速效胰岛素，可显著改善餐后1小时血糖波动。与U100甘精胰岛素相比，德谷胰岛素和U300甘精胰岛素在减少夜间低血糖方面，疗效更显著。

• GLP-1受体激动剂在降糖方面发挥着重要作用，已有证据证实其能降低HbA1c、餐后血糖、血糖变异性和低血糖；此外，使用SGLT-2抑制剂也能达到类似效果，且使用它们可显著延长血糖达到正常范围内的时间。同时，GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂已被证实，对心脏和肾脏具有保护作用。

• 新型混合闭环胰岛素输送系统用于1型糖尿病患者，是一种安全有效的治疗方式，可将血糖稳定时间维持在70%或以上的目标范围内，并且低血糖和低血糖变异的时间非常短。

图片来源：123RF

结语

综述表明，糖尿病患者的血糖管理，不能只考虑HbA1c，只侧重于尽早达到和维持最佳HbA1c浓度，还应重视其他指标，这为临床医生提供了临床实践的新思路和新路径。

本综述中血糖控制的每个新方法，都对糖尿病并发症的发展有直接影响。新技术有助于开发一种可行的策略来有效控制血糖，尤其是人工智能可为治疗决策提供建议的情况下。此外，新的药物疗法有助于实现这一目标，在一个连续性的护理环境中进行现代、全面的糖尿病血糖控制管理。

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参考资料

[1] Antonio Ceriello, Francesco Prattichizzo, Tadej Battelino, et al.(2021). Glycaemic management in diabetes: old and new approaches. The LancetDiabetes & Endocrinology. DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00245-X

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